Cuối năm 1589, Mạc Đôn Nhượng lại vào đánh Thanh Hoá nhưng thất bại[5]. Trong khi đó, vua Mạc Mậu Hợp không chú trọng tới chính sự, nhà Mạc ngày càng suy yếu.

Cuối năm 1591, Trịnh Tùng khởi đại quân đánh ra Bắc[5]. Mạc Mậu Hợp huy động toàn quân Bắc triều hơn 10 vạn người, sai Mạc Ngọc Liễn giữ Tây đạo[5], Nguyễn Quyện giữ Nam đạo, tự Mậu Hợp cũng tham gia đi trung quân. Ngày 27 tháng 12 năm 1591, quân Mạc đi đến Phấn Thượng gặp quân Lê, cùng dàn trận. Mạc Ngọc Liễn bên phải, Nguyễn Quyện bên trái. Hai bên đánh nhau to từ hôm đó sang đầu năm sau, tới ngày 3 tháng 1 năm 1592, quân Mạc thua trận. Mạc Mậu Hợp bỏ kinh thành chạy sang Bồ Đề, để Mạc Ngọc Liễn và các tướng ở lại chống giữ[5].

Ông lĩnh quân bản bộ giữ từ cửa Bảo Khánh tới cửa Nhật Chiêu, Trần Bách Niên và Bùi Văn Khuê giữ từ Cầu Da tới Cầu Dền; Nguyễn Quyện giữ từ Mạc Xá sang phía Đông kinh thành.

Ngày 6 tháng giêng, hai bên hỗn chiến một trận ác liệt nữa. Trịnh Tùng tiến đến gò tập bắn (Giảng Võ, Hà Nội) bày trận, chia đường cho các tướng tiến đánh. Trần Bách Niên và Bùi Văn Khuê thua trận bỏ chạy, Nguyễn Quyện đặt phục binh không kịp trỗi dậy nên bị bắt và tới ngày 4 tháng 11 nhuận năm 1593 chết trong ngục[5]; Mạc Ngọc Liễn cô thế phải bỏ luỹ rút lui[5]. Thăng Long thất thủ.

Tháng 3 năm 1592, Trịnh Tùng san phẳng thành luỹ Thăng Long rồi lại phải rút về Thanh Hoá[5].

Mạc Mậu Hợp trở về kinh thành lại hưởng lạc như cũ, định giết tướng Bùi Văn Khuê để chiếm vợ ông này là Nguyễn Thị Niên (con gái thứ ba của Nguyễn Quyện)[5]. Văn Khuê bèn sang hàng Nam triều. Sau khi đánh tan quân Nam đạo của Nghĩa quốc công nhà Mạc thì liên tiếp hơn 10 tướng Mạc sang hàng Lê. Tình hình nhà Mạc ngày càng nguy cấp, khi đó trong triều chỉ còn trông cậy vào một mình Mạc Ngọc Liễn.

Ngày 14 tháng 11, quân Nam triều chia hai đường thuỷ lục cùng đánh từ Hát Giang[5]. Mạc Ngọc Liễn dàn chiến thuyền chống cự, trồng cột gỗ dưới lòng sông, đắp luỹ trên bờ cố thủ. Sau đó luỹ bị quân Nam triều phá, ông bỏ thuyền chạy về núi Tam Đảo[5], quân Mạc tan vỡ. Mạc Mậu Hợp bỏ kinh thành chạy về Kim Thành (Hải Dương). Ngày 25 tháng 11, Trịnh Tùng đánh vào Kim Thành. Mạc Mậu Hợp thua trận bỏ chạy, không lâu sau bị quân Nam triều bắt sống và xử tử[5].